Quando ti svegli al mattino con frequenti nausee, vomito, mal di testa che stanno peggiorando, quando perdi l'appetito, hai problemi di vista, udito e parola, perdi l'equilibrio e hai difficoltà a camminare, o quando ti senti sempre debole, insolitamente assonnato, ha cambiamenti nella tua personalità, umore, concentrazione o comportamento o addirittura ha convulsioni, allora devi consultare un medico per vedere se hai un glioblastoma (glioblastoma) nel cervello. glioblastomi] [1]. Questo è uno dei tumori primari più comuni del cervello e può progredire rapidamente. La sfida nel trattamento dei tumori cerebrali è trovare farmaci in grado di rompere la barriera emato-encefalica.
Recentemente, i ricercatori dell'Università di Göteborg in Svezia, in collaborazione con i colleghi dell'INSERM di Rennes, in Francia, sono riusciti a sviluppare un modo per uccidere i tumori cerebrali aggressivi: bloccando la segnalazione cellulare con molecole di ancoraggio che distruggono le cellule tumorali a morte per stress. Lo studio è stato pubblicato su Cell subjournal iScience [2].
Fonte immagine: Riferimento [1]
IRE1: il "ladro" nelle cellule tumorali
Le cellule tumorali, in particolare quelle che formano tumori aggressivi, spesso vivono in condizioni stressanti in un ambiente molto stressante. In risposta a questo stress, le cellule tumorali dirottano i meccanismi che le cellule sane utilizzano per regolare la produzione di proteine e gestire l'eccesso di proteine che producono. Nello specifico, lo stress dell'ambiente di sopravvivenza interrompe il reticolo endoplasmatico delle cellule tumorali, portando a un aumento dei livelli proteici spiegati e innescando così una risposta allo stress del reticolo endoplasmatico (ER Stress). Questo segnale dovrebbe essere trasmesso al nucleo per attivare il meccanismo apoptotico. Tuttavia, nelle cellule tumorali, "dirottatori" come IRE1 dirottano il segnale dello stress del reticolo endoplasmatico e inviano segnali fuorvianti al nucleo per attivare la risposta proteica spiegata (UPR) per alterare il livello di traduzione trascrizionale della cellula, aumentare la capacità di ripiegamento proteico di ER e ridurre il danno cellulare. capacità di piegatura, riducendo il danno cellulare e quindi evitando la morte. Pertanto, lo sviluppo di inibitori IRE1 è diventato un'importante strategia per uccidere le cellule tumorali e i domini strutturali chinasi e nucleasi di IRE1 sono diventati obiettivi chiave.
Alla ricerca di nuove "manette" per reprimere IRE1
Quindi, quale tipo di inibitore IRE1 è adatto come nuova "manetta" per limitare la funzione di IRE1? I ricercatori hanno riassunto diversi criteri per lo sviluppo di nuovi inibitori ideali: (1) la capacità di legare in modo specifico il dominio strutturale citoplasmatico di IRE1; (2) visualizzare bassa tossicità nei modelli sperimentali di glioblastoma (GB) in vitro e in vivo; (3) bloccare l'attività di IRE1 in vitro e in vivo; (4) rompere la barriera emato-encefalica (BBB); (5) sensibilizzare modelli sperimentali di GB alla chemioterapia in vitro e in vivo; e (6) non hanno un nome clinico precedentemente descritto. assenza di un nome clinico precedentemente descritto.
Sulla base di questi criteri, i ricercatori hanno progettato uno strumento di screening virtuale basato su farmacofori per identificare potenziali inibitori dell'IRE. Usando supercomputer e tecniche di simulazione avanzate, hanno trovato due molecole candidate, Z4 e Z6, basate su punteggi di docking molecolare. Tuttavia, Z6 è stato escluso a causa dell'elevata tossicità mostrata negli esperimenti successivi.
Z4 ei suoi derivati inibiscono l'attività di IRE1
Per verificare se Z4 ei suoi derivati hanno effetti inibitori su IRE1, i ricercatori hanno condotto esperimenti in vivo e in vitro. I risultati hanno mostrato che Z4 potrebbe inibire l'attività nucleasica di IRE1 (inibizione del taglio dell'mRNA di XBP1 e della degradazione dell'mRNA di SPARC) in un modello cellulare di glioblastoma in vitro. Inoltre, Z4 è specifico e non influenza la funzione di altre proteine coinvolte nella risposta proteica spiegata. Inoltre, Z4 ha reso le cellule di glioblastoma più sensibili al farmaco chemioterapico standard temozolomide (TMZ) (Figura 1).
Figura 1: Screening degli inibitori IRE1
Fonte immagine: riferimento [2].
Tuttavia, l'efficienza di Z4 che attraversa la barriera emato-encefalica era bassa. Quindi, i ricercatori hanno ulteriormente esplorato la permeabilità della barriera emato-encefalica dei derivati Z4. Attraverso simulazioni al computer, hanno previsto che Z4P potrebbe attraversare la barriera emato-encefalica (Figura 2). Ulteriori esperimenti in vitro hanno rivelato che Z4P potrebbe inibire l'attività di IRE1. (Figura 3)
Figura 2: Inibizione dell'attività IRE1 di 1
Fonte immagine: riferimento [1].
Figura 3: Inibizione dell'attività IRE1 di 1
Fonte immagine: riferimento [2].
E in un modello murino di glioblastoma, hanno scoperto che la combinazione di Z4P e temozolomide (TMZ) era sufficiente per uccidere completamente il tumore, prevenendo anche la recidiva. Negli esperimenti sui topi, il cancro non si è ripresentato dopo 200 giorni. Al contrario, in un esperimento comparativo di sola chemioterapia, i tumori cerebrali si sono ripresentati e sono cresciuti rapidamente dopo 100 giorni (Figura 4).
Figura 4: Inibizione dell'attività IRE1 in 1
Fonte immagine: riferimento [2].
Il nuovo trattamento ha una vasta gamma di applicazioni e pochi effetti collaterali
"Questo studio mostra chiaramente per la prima volta che il trattamento dei tumori cerebrali può evitare del tutto la chirurgia e la radioterapia. Abbiamo anche iniziato a studiare l'applicazione di sostanze correlate in altre forme aggressive di tumori, come il cancro al pancreas, il cancro al seno triplo negativo e alcuni tumori della leva", ha affermato Eriksson, professore di chimica fisica all'Università di Göteborg [2].
Nel caso di altri tipi di tumori cerebrali, questa nuova terapia non è applicabile a queste forme di cancro perché si sviluppano diversamente dal glioblastoma.
Inoltre, gli attuali trattamenti per i tumori cerebrali di solito hanno gravi effetti collaterali. Per questo nuovo trattamento, i ricercatori non hanno riscontrato effetti collaterali per la sostanza.
Riferimenti:
【1】 American Brain Tumor Association. (2018). Associazione americana per i tumori cerebrali. [online] Disponibile su: https://www.abta.org/tumor_types/glioblastoma-gbm/.
【3】 Göteborg, U. di (nd). Importanti progressi nella cura dei tumori cerebrali bloccando determinate funzioni nelle cellule con una molecola ancorata. [in linea] medicalxpress.com. Disponibile su: https://medicalxpress.com/news/2023-05-major-brain-tumors-blocking-functions.html [consultato il 1° giugno 2023].