Ogni anno, a circa 10 milioni di persone in tutto il mondo viene diagnosticata la malattia di Alzheimer. Fatta eccezione per alcuni pazienti ereditari, la stragrande maggioranza - circa il 95% dei pazienti - soffre di malattia di Alzheimer sporadica. Ciò significa anche che potrebbero esserci molte più varianti genetiche che influenzano il rischio di malattia di Alzheimer di quanto si pensasse in precedenza.
Recentemente, un nuovo studio pubblicato su Immunity, una rivista secondaria di Cell, ha scoperto una nuova variante genetica che influenza la funzione del sistema immunitario del cervello regolando la microglia, e si prevede che diventi un trattamento per il morbo di Alzheimer. nuovo obiettivo.
Le microglia sono cellule immunitarie residenti nel cervello. Negli ultimi anni, studi di associazione sull'intero genoma hanno rivelato che tali cellule svolgono un ruolo chiave nella risposta immunitaria durante il decorso della malattia di Alzheimer. In questo studio, gli scienziati hanno analizzato in dettaglio come il PLCG2, un gene della fosfolipasi altamente espresso dalla microglia, influenza proprio lo sviluppo della malattia di Alzheimer.
In studi precedenti era stato scoperto che le mutazioni in un solo sito di questo gene (ad esempio P522R) potrebbero svolgere un ruolo protettivo contro la malattia di Alzheimer. Il nuovo studio ha inoltre scoperto che il gene potrebbe anche essere un "conduttore" della malattia di Alzheimer, aumentando il rischio della malattia, a causa di una mutazione in una sola base (ad esempio, M28L).
Negli esperimenti, i ricercatori hanno costruito due topi transgenici, uno che esprimeva la variante protettiva PLCG2-P522R e uno che esprimeva la variante PLCG2-M28L, che aumenta il rischio della malattia. Questi topi stessi esprimevano proteine amiloidi associate alla malattia di Alzheimer, in base alle quali venivano prodotte più placche amiloidi nel cervello dei topi transgenici PLCG2-M28L e meno placche nel cervello dei topi transgenici PLCG{{6} }Topi transgenici P522R, rispetto al tipo selvaggio (WT).
Nel frattempo, l’analisi delle microglia di diversi topi ha rivelato che nel cervello dei topi transgenici protettivi PLCG2, le microglia si aggregavano in gran numero attorno alle placche amiloidi e promuovevano ulteriormente la risposta immunitaria associata alle microglia. Tuttavia, nel cervello dei topi transgenici PLCG2 a rischio, le microglia avevano meno probabilità di aggregarsi attorno alle placche e la risposta immunitaria e la funzione di queste microglia, che avevano perso la loro normale funzione, erano più scarse.
È interessante notare che, anche se i topi transgenici PLCG2-P522R avevano placche amiloidi nel cervello, i topi con questa mutazione non deterioravano ulteriormente la loro funzione cognitiva rispetto ai topi normali e il potenziamento a lungo termine dei neuroni, che è strettamente correlato all'apprendimento la funzione di memoria (LTP), non è stata influenzata in modo significativo.
Infine, attraverso la tecnologia di sequenziamento dell'RNA a cellula singola, il team ha identificato diversi gruppi di microglia, inclusi gli stati omeostatici, di transizione, reattivi all'IFN e attivati. I risultati hanno mostrato che nel cervello dei topi transgenici PLCG2 a rischio, le microglia erano maggiormente nello stato di transizione; mentre nel cervello dei topi transgenici con PLCG2 protettivo, le microglia erano principalmente nello stato attivato e il numero di microglia allo stato stazionario era significativamente ridotto.
Nel complesso, questo studio fornisce informazioni sugli effetti di diverse varianti genetiche di PLCG2 sulla funzione delle piccole cellule gliali e sullo sviluppo della patologia della placca amiloide, fornendo importanti spunti per il futuro trattamento della malattia di Alzheimer. Gli autori dello studio sottolineano che le direzioni future della ricerca si concentreranno probabilmente sull'ulteriore comprensione dei meccanismi che regolano la funzione di PLCG2, con l'obiettivo di riuscire a rallentare o addirittura arrestare il declino cognitivo nei pazienti con AD.
L'autore corrispondente dello studio è il professor Gary Landreth della Indiana University School of Medicine, e il primo autore dell'articolo è il dottor Andy Tsai, che sta attualmente conducendo ricerche presso la Stanford University School of Medicine.
Riferimento:
[1] Andy Tsai et al., Le varianti genetiche della fosfolipasi C- 2 alterano il fenotipo e la funzione della microglia e conferiscono un rischio differenziale per la malattia di Alzheimer: immunità. Immunità (2023) Doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.08.008