Negli ultimi anni, gli inibitori del checkpoint immunitario che prendono di mira la proteina programmata della morte cellulare-1 (PD-1) e il suo ligando (PD-L1) hanno portato a progressi rivoluzionari nel trattamento del cancro, fornendo miglioramenti prognostici senza precedenti per molti pazienti affetti da cancro . Tuttavia, molti pazienti con tumori maligni sono insensibili o hanno sviluppato resistenza alla terapia con la via di segnalazione PD-1/PD-L1 (di seguito denominata PDx). Per superare questa sfida, ricercatori e medici esplorano continuamente nuove strategie di combinazione terapeutica per migliorare la risposta alla terapia PDx in questi pazienti.
Un recente articolo pubblicato su Nature Reviews Drug Discovery, una sottoserie della rivista Nature, riassume gli ultimi progressi negli studi clinici sulla PDx, oltre a discutere le tendenze emergenti nella definizione dei criteri di inclusione ed esclusione per le sperimentazioni cliniche per i pazienti resistenti alla PDx. Inoltre, l’articolo analizza ulteriormente il potenziale impatto di queste tendenze sul panorama della cura del cancro. Nel post di oggi, il team dei contenuti di WuXi AppTec condividerà alcuni di questi punti salienti con i lettori.
La terapia PDx è un'immunoterapia antitumorale rivoluzionaria che prende di mira il PD-1 e le sue proteine ligando PD-L1 - che svolgono un ruolo chiave nella regolazione del sistema immunitario. Le terapie PDx attivano il sistema immunitario per combattere le cellule tumorali bloccando l'interazione tra PD-1 e PD-L1. Da quando la FDA statunitense ha approvato la sua prima terapia PDx, pembrolizumab, nel 2014, lo sviluppo di terapie correlate è cresciuto rapidamente, con l’approvazione di numerose terapie PDx e l’ampliamento della gamma di indicazioni per il trattamento di un’ampia gamma di tumori, tra cui melanoma, tumori non-infiammatori cancro del polmone a piccole cellule e cancro della vescica.
Sebbene le terapie PDx abbiano raggiunto una significativa efficacia terapeutica in alcuni pazienti affetti da cancro, una percentuale significativa di pazienti ancora non risponde a queste terapie o sviluppa resistenza ad esse. Per affrontare questo problema, ricercatori e medici stanno esplorando attivamente nuove strategie di trattamento per migliorare l’efficacia delle terapie PDx in questo gruppo di pazienti. Queste nuove strategie includono la combinazione delle terapie PDx con altre immunoterapie, terapie mirate, chemioterapia o radioterapia. L’obiettivo è diversificare gli approcci terapeutici per superare la resistenza ai farmaci e ottenere risultati migliori per i pazienti per i quali la sola terapia PDx è inefficace.
Inoltre, al fine di ottenere un trattamento più personalizzato, alcuni ricercatori stanno lavorando per identificare biomarcatori che possano prevedere la risposta del paziente alla terapia PDx. L’obiettivo di questa strategia è ottimizzare i regimi di trattamento, migliorando così la sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti.
Stato attuale degli studi clinici sul PD-1/PD-L1
Secondo le statistiche del Cancer Research Institute (CRI), sono attualmente in corso 6.758 studi clinici che testano una o più terapie PDx in tutto il mondo. Secondo il loro stato in ClinicalTrials.gov, 3.919 di questi studi sono in corso.
Analizzando i dati degli anni precedenti, il numero di studi che utilizzano PDx ha registrato una crescita significativa dal 2015 al 2017 e continua ad aumentare fino al 2021. Tuttavia, il numero di nuovi studi PDx avviati lo scorso anno è diminuito per la prima volta, con 1.011 studi nel 2022, rispetto a 1.049 nel 2021, un calo del 3,6%. Nel 2022 si è verificata una diminuzione del numero di studi PDx in tutte le fasi cliniche, ad eccezione degli studi di Fase 4. Specifico per i tipi di cancro, questa tendenza decrescente si osserva principalmente in alcune indicazioni specifiche, come i tumori respiratori e toracici con una diminuzione del 16,6%, i tumori della testa e del collo con una diminuzione del 37,4% e i tumori della pelle con una diminuzione del 22,8%. . Allo stesso tempo, il numero di studi per tumori del tratto digestivo e cancro al seno ha mostrato una crescita, rispettivamente dell'11,8% e del 16,3%. Questi dati suggeriscono che gli input dello studio PDx variano in base al tipo di cancro e riflettono le mutevoli dinamiche del campo.
Oltre ai cambiamenti nelle indicazioni, stanno cambiando anche i paradigmi e le strategie di trattamento nel campo PDx. Due delle tendenze più importanti sono le seguenti:
1. Ruolo crescente degli anticorpi bispecifici in immuno-oncologia: mentre gli anticorpi monoclonali sono ancora la classe più diffusa di terapia per PDx, negli ultimi tempi sono emerse anche terapie innovative come anticorpi bispecifici, farmaci a piccole molecole e persino virus lisosomiali che trasportano sequenze codificanti per PDx. anni. Secondo l’analisi, l’utilizzo degli anticorpi monoclonali negli studi clinici avviati nel 2022 è vicino al 93%, dimostrando la loro predominanza nel trattamento della PDx.
Tuttavia, un’analisi dettagliata dello stato della sperimentazione ha rilevato che gli anticorpi bispecifici sono stati utilizzati in proporzioni significativamente più elevate negli studi clinici in corso rispetto a quelli completati o in corso. Allo stesso tempo, gli anticorpi monoclonali sono sottorappresentati negli studi clinici in preparazione. Questi dati suggeriscono che lo spostamento verso anticorpi bispecifici è uno sviluppo recente. Negli studi che utilizzano anticorpi bispecifici, CTLA-4 si è rivelato il co-bersaglio più comune in combinazione con PD-1/PD-L1. Al contrario, altri co-bersagli come LAG-3 e TGF- sono apparsi più frequentemente in quegli studi che sono stati ritirati o terminati, rispetto ai co-bersagli come LAG-3 e TGF- , che sono apparsi meno frequentemente in sperimentazioni in corso o pianificate.
2. Lo sviluppo di strategie terapeutiche combinate multiple sta diventando sempre più importante: per comprendere più a fondo lo stato attuale e le tendenze future del PDx, i ricercatori hanno analizzato le terapie combinate comunemente utilizzate con PDx. L’analisi ha mostrato che il numero di strategie terapeutiche di combinazione multipla che includono almeno un PDx e almeno altre due terapie è in aumento dal 2020, rappresentando il 31% degli studi clinici avviati nel 2022.
Inoltre, la strategia di combinare PDx con terapie mirate è stata la seconda tipologia più comune, rappresentando il 23,8% degli studi di nuova avvio nel 2022, ma in calo rispetto al 2021, del 3,2%. Le combinazioni con altri agenti immuno-oncologici hanno rappresentato il 21,6% dei nuovi studi, anche questo leggermente inferiore rispetto all'anno precedente (-1,4%). In particolare, l’uso di PDx in combinazione con chemio/radioterapia è diminuito significativamente nel 2022, rispettivamente del 19,2% e del 38,2%, mentre il PDx come regime monoterapico è sceso al 6,6% dei nuovi studi.
Ulteriori analisi delle diverse indicazioni del cancro hanno rivelato che la frequenza di applicazione delle strategie terapeutiche di combinazione mostrava differenze significative. Ad esempio, le terapie a combinazione multipla sono state più ampiamente utilizzate negli studi sui tumori gastrointestinali, mentre al contrario, nei tumori respiratori, l’uso della chemioterapia a doppia combinazione è rimasto a un livello elevato. Mentre il PDx in combinazione con agenti immuno-oncologici è più comune negli studi mirati su tipi di tumori solidi misti, l’uso di questa strategia terapeutica di combinazione è stato più limitato negli studi sul cancro gastrointestinale e al seno.
Un’analisi approfondita dei tipi di terapie immuno-oncologiche e degli agenti mirati utilizzati in combinazione con PDx ha mostrato che gli inibitori di piccole molecole erano la sottoclasse predominante all’interno della classe di terapie mirate, seguiti da anticorpi monoclonali e farmaci accoppiati ad anticorpi (ADC). In particolare, gli ADC hanno più che raddoppiato la loro frequenza di applicazione nel 2022 rispetto al 2021. Nella categoria degli immunomodulatori che prendono di mira le cellule T, gli anticorpi monoclonali sono il tipo di farmaco più frequentemente accoppiato con PDx, mentre tra i modulatori che prendono di mira altre cellule immunitarie, le proteine di fusione e le proteine ricombinanti vengono utilizzate in modo relativamente equilibrato. I vaccini contro il cancro sono emersi come la quarta terapia combinata più comune negli studi PDx, con i vaccini peptidici che rappresentano la sottocategoria di vaccini contro il cancro più comunemente utilizzata.
Tendenze emergenti negli studi clinici sulla PD-1/PD-L1
Secondo l'ultima panoramica della CRI sullo spazio delle sperimentazioni PDx, stanno emergendo diverse nuove tendenze nelle sperimentazioni PDx. Una di queste tendenze è che sempre più studi stanno iniziando ad arruolare pazienti con una storia di resistenza al PDx, un cambiamento nei criteri di inclusione che riflette la maggiore attenzione ai pazienti resistenti al PDx. Dall’analisi, è emerso che il numero di studi che hanno arruolato pazienti con esperienza di trattamento PDx è in continua crescita dal 2018, con una percentuale del 28,7% di nuovi studi PDx avviati nel 2022.
D'altro canto, è in aumento anche il numero di studi PDx che escludono completamente tutti i pazienti con terapia precedente, dal 6,4% nel 2021 all'8,9% nel 2022, dimostrando che i ricercatori tendono a utilizzare la terapia PDx come linea di trattamento precedente (ad es. , di prima linea, adiuvante e neoadiuvante) piuttosto che come opzione dopo che altre terapie hanno fallito. Tuttavia, vale la pena notare che tra il 14% e il 17% degli studi nel set di dati analizzati non dichiaravano esplicitamente se escludevano o includevano pazienti che avevano ricevuto una terapia pre-PDx. Di quegli studi con criteri di inclusione chiaramente etichettati, solo pochi hanno definito il tipo di resistenza (primaria o acquisita) secondo le più recenti linee guida della Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
In risposta a ulteriori analisi che rivelano che gli studi clinici di fase 1 e gli studi clinici mirati sui tumori solidi misti hanno maggiori probabilità di includere pazienti resistenti al PDx. L’uso di terapie combinate negli studi che includevano pazienti resistenti al PDx rispetto agli studi che non includevano questi pazienti ha mostrato differenze significative. Ad esempio, mentre entrambi i tipi di studi avevano tassi simili di applicazione di terapie combinate multiple e terapie combinate con terapie mirate, l’uso di PDx in combinazione con immunoterapia era significativamente più alto negli studi che includevano pazienti con precedente trattamento PDx (39,4%) rispetto a studi che non includevano tali pazienti (16,7%). Ulteriori analisi di questa tendenza hanno mostrato un aumento nell’uso di modulatori di altre cellule immunitarie e di terapie virali lisosomiali in studi che includevano pazienti resistenti al PDx. Al contrario, gli studi in cui il PDx è stato utilizzato in monoterapia e in combinazione con chemioterapia e/o radioterapia includevano una percentuale molto inferiore di pazienti resistenti al PDx rispetto agli studi che non includevano questi pazienti.
I risultati dell'analisi dei target hanno mostrato che il recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGFR), il CTLA-4 e il recettore tirosina chinasi erano tutti bersagli comuni negli studi che escludevano/includevano pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia PDx. Nel frattempo, i bersagli contro le proteine immunomodulatorie, come IL-15, IL-2, 4-1BB e OX40, erano più comuni negli studi che studiavano la resistenza PDx, dimostrando una maggiore diversità nella selezione dei bersagli.
Conclusione
In sintesi, i rapidi progressi nel campo della terapia PDx e le sue tendenze emergenti stanno avendo un profondo impatto sulla progettazione e sulla conduzione degli studi clinici. Nonostante i notevoli risultati ottenuti dalla terapia PDx negli ultimi anni, il problema della resistenza ai farmaci riscontrata nel trattamento rimane una sfida che non può essere ignorata. Per questo motivo, i ricercatori stanno lavorando per esplorare nuove strategie terapeutiche di combinazione e scoprire biomarcatori chiave volti a superare le barriere di resistenza, migliorando così i risultati per i pazienti.
Mentre la ricerca continua, la traiettoria degli studi clinici mostra un chiaro cambiamento nelle tendenze, inclusa una maggiore inclusione di pazienti con una storia di resistenza alla terapia PDx e un maggiore utilizzo delle terapie PDx nelle prime fasi del trattamento. Queste tendenze riflettono un concetto fondamentale: un approccio integrativo al trattamento ha il potenziale per migliorare la prognosi a lungo termine del paziente e migliorare la qualità della sopravvivenza.
Questi risultati sono fondamentali per il progresso della cura del cancro e sottolineano l’urgenza di continuare la ricerca e l’innovazione nel campo della terapia PDx. Per comprendere appieno questi cambiamenti e le loro implicazioni più ampie per i pazienti, gli accademici e le parti interessate del settore, è essenziale il monitoraggio continuo degli studi clinici. Allo stesso tempo, gli sponsor degli studi clinici devono rendere pubblici i criteri di ammissione agli studi in modo trasparente. Solo in questo modo possiamo garantire che i malati di cancro abbiano accesso ai trattamenti più avanzati e appropriati e continuare a progredire verso l’obiettivo finale della cura di questa malattia devastante.