In questo articolo, presentiamo sette potenziali nuovi obiettivi per i farmaci antineoplastici pubblicati su Nature, sottoserie Nature e sottoserie Science nel primo trimestre del 2023 per conoscere le ultime novità del settore.
Bersaglio: TRABIDE
Malattia: cancro alla prostata
Le rotture a doppio filamento (DSB) rappresentano una grave minaccia per la stabilità genomica e sono state associate a traslocazioni cromosomiche e cancro. Le rotture a doppio filamento vengono principalmente riparate mediante ricombinazione omologa e giunzione di estremità non omologhe. p53-binding protein 1 (53BP1), una proteina di risposta al danno del DNA (DDR), svolge un ruolo importante nel mantenere l'equilibrio tra ricombinazione omologa e giunzione terminale non omologa. E l'ubiquitinazione gioca un ruolo importante nella regolazione della dissociazione mediata da 53BP1-delle rotture del doppio filamento del DNA. Tuttavia, sappiamo ancora molto poco su come questo processo è regolato.
In un articolo pubblicato su Nature Communications, i ricercatori dimostrano che gli enzimi deubiquitinanti TRABID si legano a 53BP1 a livello endogeno e regolano la ritenzione di 53BP1 nel sito di rottura del doppio filamento. ligase SPOP e previene la dissociazione di 53BP1 da rotture a doppio filamento, inducendo così difetti di ricombinazione omologa e instabilità cromosomica. Le cellule tumorali della prostata con sovraespressione di TRABID hanno mostrato un'elevata sensibilità agli inibitori di PARP. Il documento rileva che questo lavoro dimostra che TRABID promuove la riparazione dell'unione terminale non omologa durante la riparazione del DNA piuttosto che la ricombinazione omologa inducendo la ritenzione estesa di 53BP1 nel sito di rottura del doppio filamento, suggerendo che la sovraespressione di TRABID potrebbe prevedere difetti di ricombinazione omologa e potenziale uso terapeutico degli inibitori di PARP nel cancro alla prostata.
Bersaglio: RBFOX2
Malattia: cancro al pancreas
L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è estremamente aggressivo e metastatico e le mutazioni nei geni driver che causano metastasi PDAC sono ancora sconosciute. In un articolo pubblicato quest'anno sulla rivista Nature, i ricercatori hanno analizzato i dati di splicing dell'RNA da un gran numero di tumori PDAC primari e metastatici per identificare eventi di splicing differenziali associati alla progressione del PDAC.
I dati mostrano che la sovraespressione di RBFOX2 nelle linee cellulari PDAC metastatiche di xenotrapianto derivato dal paziente (PDX) riduce significativamente la capacità metastatica di queste cellule in vitro e in vivo, mentre la deplezione di RBFOX2 nelle linee cellulari di tumore pancreatico primario aumenta il potenziale metastatico di queste cellule . Un'ulteriore analisi del sequenziamento e dello splicing dell'RNA ha rivelato che l'attività di splicing di RBFOX2 svolge un ruolo nell'organizzazione del citoscheletro e nella formazione delle giunzioni fibrose. Tra gli altri, è stato dimostrato che lo splicing regolato da RBFOX2- della proteina interagente con miosina fosfatasi RHO (MPRIP) è associato a metastasi PDAC, organizzazione citoscheletrica alterata e induzione di giunzioni fibrillari. Il documento suggerisce che la regolazione precisa degli eventi di splicing selettivo da parte di RBFOX2 può servire come potenziale modalità terapeutica per il PDAC.
Bersaglio: PRRS35
Malattia: cancro al fegato
Gli epatociti funzionano principalmente secernendo proteine che regolano la proliferazione cellulare, il metabolismo e la comunicazione intercellulare. Durante la progressione del carcinoma epatocellulare (HCC), il proteoma secretorio degli epatociti cambia dinamicamente, sia come risultato della tumorigenesi che come fattore causativo della tumorigenesi. Come una parte importante dei componenti non cellulari del microambiente tumorale (TME), le proteine secretorie servono come mezzo di comunicazione intercellulare tra i leucociti ospiti e le cellule tumorali, alcune delle quali possono regolare il comportamento dei neutrofili nel TME.
In un articolo pubblicato su Nature Communications, i ricercatori hanno scoperto che la proteasi PRSS35 agisce come un soppressore tumorale nell'HCC attraverso l'analisi proteomica secreta degli epatociti e delle linee cellulari di carcinoma epatocellulare. È stato dimostrato che il PRSS35 attivo viene elaborato dalla scissione della preproteina convertasi e che il PRSS35 post-attivo inibisce i livelli della proteina CXCL2 prendendo di mira regioni specifiche della lisina tandem scissa (KK). la degradazione di CXCL2 attenua il reclutamento dei neutrofili nel tumore e la formazione di trappole extracellulari dei neutrofili, inibendo infine la progressione dell'HCC. Il documento rileva che questi risultati ampliano la nostra comprensione del ruolo del proteoma secretorio degli epatociti nella progressione del cancro, fornendo al contempo una base per la traduzione clinica di PRRS35 come bersaglio terapeutico o biomarcatore diagnostico.
Obiettivo: SULT1A1
Malattia: cancro al fegato
Le neoplasie epatiche dell'adulto, tra cui il colangiocarcinoma intraepatico (ICC) e il carcinoma epatocellulare (HCC), sono la seconda causa di morte correlata al cancro in tutto il mondo. Per i pazienti con ICC avanzato, lo standard di cura è la chemioterapia di combinazione. Per i pazienti con HCC avanzato, lo standard di cura è la combinazione di immunoterapia/inibitori della multichinasi. Sebbene questi trattamenti abbiano migliorato i tassi di risposta dei pazienti e la sopravvivenza globale, rimangono inefficaci.
In un articolo pubblicato su Nature Cancer, utilizzando screening ad alto rendimento, proteomica e modelli di resistenza ai farmaci in vitro, i ricercatori hanno stabilito che la piccola molecola YC-1 ha un'attività selettiva contro una sottopopolazione di linee cellulari di due tipi di cancro al fegato. I dati dimostrano che questa selettività è determinata dall'espressione della sulfotransferasi citoplasmatica intrinseca epatica SULT1A1, che solfonati YC-1, e la solfonazione stimola YC-1 a legarsi covalentemente ai residui di lisina della proteina bersaglio, arricchendo per Fattori di legame dell'RNA. Attraverso l'analisi computazionale, i ricercatori hanno identificato una classe più ampia di composti antitumorali dipendenti da SULT1A1-. Questi studi suggeriscono che SULT1A1 ha il potenziale per essere un nuovo bersaglio per lo sviluppo di farmaci nel cancro del fegato, osserva il documento.
Obiettivo: FGL2
Malattia: Glioblastoma
In quanto membro della famiglia delle proteine simili al fibrinogeno, il fibrinogeno-simile 2 (FGL2) ha attività trombospondinica e funzioni immunomodulatorie nelle infezioni virali e nello sviluppo del cancro. Vi sono prove crescenti che FGL2 agisce come un regolatore immunosoppressivo della funzione delle cellule B, T e delle cellule dendritiche (DC) legandosi a Fc RIIB e regolando l'immunità adattativa attraverso le citochine di tipo Th1 e Th2. L'analisi dei dati di profilazione genomica del cancro ha rivelato che l'espressione di FGL2 era negativamente associata alla sopravvivenza nei pazienti con GBM. Pertanto, FGL2 è un bersaglio interessante per l'immunoterapia dei tumori cerebrali.
In un articolo pubblicato su Nature Communications, i ricercatori hanno scoperto che le cellule T che esprimono un frammento variabile a singolo filamento specifico di FGL2- (T-FGL2) inducono CD8 specifici del tumore più cellule T di memoria residenti nei tessuti (TRM), prevenendo così recidiva del glioblastoma. Queste cellule CD8 più TRM mostrano un pool di recettori delle cellule T altamente espanso, che è diverso da quello che si trova nei tessuti periferici. Queste cellule CD8 più TRM respingono le cellule di glioma quando vengono trasmesse al cervello di topi naïve immunoreattivi o con deficit di cellule T. Meccanicamente, il trattamento con cellule T-FGL2 ha aumentato il numero di cellule T di memoria CD69 più CD8 più residenti nel cervello nei topi portatori di tumore tramite la segnalazione delle chemochine CXCL9/10 e CXCR3. Questi risultati suggeriscono che le cellule CD8 più TRM residenti nel cervello specifiche del tumore possono essere importanti nella prevenzione della recidiva del tumore al cervello, osserva il documento.
Obiettivo: PODXL
Malattia: cancro alla prostata
L'elevata espressione dei componenti del glicocalice e della mucina salivare pedocalyxin (PODXL), una proteina transmembrana, è correlata a scarsi risultati clinici nei tumori, portando gli scienziati a pensare di usarla forse come biomarcatore bersaglio per le metastasi del cancro. Dato che PODXL è richiesto anche per la sua funzione nei tessuti normali, è importante identificare l'ambiente specifico del tumore che regola la funzione di PODXL.
In un articolo pubblicato su Science Advances, i ricercatori hanno identificato una funzione inaspettata di PODXL come recettore esca per la lectina di galattosio-3 (GAL3), che viene rilasciata dall'interazione PODXL-GAL3. I ricercatori hanno identificato il meccanismo molecolare che controlla il passaggio di PODXL al componente glicocalice pro-metastatico e hanno rivelato che PODXL come recettore esca attenua l'effetto inibitorio invasivo di GAL3 e hanno dimostrato che questo cambiamento di livello potrebbe essere utilizzato per identificare i pazienti affetti da cancro alla prostata con metastasi elevate e prognosi infausta.
Bersaglio: PI5P4K
Malattia: cancro alla prostata
Gli enzimi regolatori del fosfatidilinositolo (PI) sono spesso alterati nel cancro e sono diventati un punto focale della ricerca nello sviluppo di farmaci. In un articolo pubblicato su Science Advances, i ricercatori hanno esplorato la funzione della fosfatidilinositolo-5-fosfato-4-chinasi (PI5P4K) e hanno dimostrato che le isoforme PI5P4K influenzano la segnalazione del recettore degli androgeni (AR) che supporta la sopravvivenza delle cellule del cancro alla prostata. È stato dimostrato che la privazione degli androgeni influisce sull'abbondanza di fosfatidilinositolo e migliora i livelli intracellulari di fosfatidilinositolo (4,5) bifosfato, il che implica che la regolazione del fosfatidilinositolo diventa sempre più importante nell'adattamento allo stress metabolico del cancro alla prostata durante la privazione degli androgeni.
Si suggerisce che la relazione PI5P4K -AR sia mitigata dalla disregolazione di mTORC1 e suggerisce che PI5P4K co-localizza con i lisosomi, che sono siti intracellulari di attivazione del complesso mTORC1. In particolare, questa relazione PI5P4K -AR è diventata prominente nel tessuto prostatico dei topi dopo il debulking chirurgico. Più modelli di cellule tumorali della prostata hanno mostrato una significativa vulnerabilità di sopravvivenza a seguito di un'inibizione stabile di PI5P4K. Il documento rileva che questi risultati supportano l'uso di PI5P4K come potenziale bersaglio per affrontare il crescente puzzle di resistenza al trattamento del cancro alla prostata.
Riferimenti
[1] RBFOX2 modula una firma metastatica di splicing alternativo nel cancro del pancreas. Estratto il 22 marzo 2023 da https://www.nature.com/articles/s41586-023-05820-3
[2] La solfonazione SULT1A1-dipendente degli alchilatori è una vulnerabilità dipendente dal lignaggio dei tumori del fegato. Estratto il 13 marzo 2023 da https://www.nature.com/articles/s43018-023-00523-0
[3]La proteasi secreta PRSS35 sopprime il carcinoma epatocellulare disabilitando le trappole extracellulari dei neutrofili mediate da CXCL2-. Estratto il 18 marzo 2023 da https://www.nature.com/articles/s41467-023-37227-z
[4]La regolazione spaziale del componente glicocalice podocalixina è un interruttore per la funzione prometastatica. Estratto il 3 febbraio 2023 da https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abq1858
[5]PI5P4K supporta il metabolismo del cancro alla prostata ed espone una vulnerabilità di sopravvivenza durante l'inibizione del recettore degli androgeni. Estratto il 1° febbraio 2023 da https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade8641
[6] La sovraespressione di TRABID consente la letalità sintetica dell'inibitore parp prolungando la ritenzione di 53BP1 alle rotture del doppio filamento. Estratto il 31 marzo 2023 da https://www.nature.com/articles/s41467-023-37499-5
[7]FGL2-che ha come bersaglio le cellule T mostra effetti antitumorali sul glioblastoma e recluta cellule T di memoria residenti nel cervello specifiche del tumore. Estratto il 10 febbraio 2023 da https://www.nature.com/articles/s41467-023-36430-2
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